CSCO原发性肺癌诊疗指南2016,精准诊断助力肺癌诊疗全程管理

对于肿瘤患者而言,疾病诊断最终要依靠支气管镜、穿刺或者手术切除以后,获取的标本进行病理检测来判断。病理诊断是诊断肿瘤的“金标准”,其他任何检查,如CT、MRI等,即使在影像上发现有肿块、病灶,都不能最终判断病变的性质、类型,确诊还要依靠病理诊断。这是肿瘤治疗过程中,十分关键的依据。今天,为大家科普肺癌病理报告相关知识。1.一个完整的病理诊断包括哪些信息一个完整的病理诊断包括4个方面的信息:第一,病人的基本信息,如姓名、性别、年龄以及病理号。其中,病理号是每个病人在检查的医院里拥有的唯一号码,十分重要。此外,每家医院根据情况不同,基本信息中还有病人的病案号或者ID号等;第二,报告的内容,即送检标本来源的方式和部位。也就是说,需要标明标本来源于哪个器官,通过哪种方式获取的,如穿刺、腔镜或者手术切除等;第三,病理报告的内容。病理报告内容是整个病理诊断中最重要的部分,包含通过检测后发现的病变类型、性质。手术切除获取的标本还包含肿瘤侵犯的范围、淋巴结是否发生转移以及有无脉管瘤栓等。此外,如果肿瘤病变不典型,在病理报告内容中还需增添鉴别诊断的内容,而肿瘤的鉴别诊断常常运用免疫组化的方法来实现。第四,分子分型。对于肺癌来说,分子分型也是病理诊断报告中很重要的一部分。但分子分型报告的具体内容,有可能是后续单独发报告,也有可能就在病理报告中附上,形成第四部分。2.病理诊断标本分为大标本,小标本,分别是什么意思一般来说,病理诊断中的大标本是指手术切除后获取的标本,小标本则是指通过支气管镜、腔镜、胃镜或穿刺获取的活检标本。此外,在人体的体表进行活检取材获取的标本也称为小标本。3.病理报告中的腺癌、鳞癌、大细胞癌等,有什么意义肺癌分为很多种亚型,腺癌、鳞癌、小细胞癌、大细胞癌等都是常见的类型。而不同类型的肺癌,治疗方式是不一样的。此外,肺癌的不同类型还会影响到分子检测的策略、途径。4.病理报告中“免疫组化”是什么意思免疫组化,即免疫组织化学检测,是病理诊断中一种常用的检测手段。即对送检的标本,无论是小标本还是大标本,进行切片、染色,进而根据化学反应使标记抗体的显色剂显色,以此来确定组织细胞内的抗原,对其进行定位、定性及定量的研究。免疫组化对于病理诊断中肿瘤的鉴别诊断、肺癌类型的判断,甚至对肺癌后续治疗都是十分有帮助的。此外,免疫组化可用于肺癌分子分型的判断,即运用免疫组化的方法进行基因检测。5.“﹢”或者“﹣”代表什么“﹢”就是指免疫组化中染色为阳性,即有基因突变,反之,“﹣”就是指染色为阴性,没有基因突变。“﹢”“﹣”在鉴别诊断当中都有临床意义,并不能说“﹢”就是好,“﹣”就是不好。6.免疫组化结果中常出现的EGFR、ALK是什么意思EGFR、ALK是肺癌中常见的两个分子类型,目前全世界都推荐肺癌患者一定要去检测这两个基因,因为一旦检测出基因突变阳性,患者将有疗效不错的靶向药物可以使用。所以,如果有必要做分子病理检测,这两个基因都要常规检测。7.报告中,EGFR-E746,EGFR-L858代表什么意思在指导治疗时提示什么EGFR是肺癌中常见的一种突变基因,在这个基因上有很多片段,每个片段的异常对临床用药都可能有一定指导意义。EGFR中大部分的基因片段属于敏感性突变,部分属于非敏感性突变。而EGFR-E746、EGFR-L858都是EGFR基因检测中,针对一些片段所检测的位点,当EGFR-E746、EGFR-L858出现“+”时,说明有基因突变,如果出现“﹣”时,说明没有基因突变。除了这两个检测位点外,还需要检测其他位点,查看检测位点对应的基因片段是否出现突变。当检测出某些片段存在基因突变时,患者一定要及时咨询临床医师或者病理医师,该片段基因突变阳性是否适合使用靶向药物,医生都会给出专业的建议。8.ALK是否代表患者需要进行靶向治疗目前中国的专家共识中,推荐免疫组织化学、聚合酶链反应以及荧光原位杂交等方法检测ALK基因。只要推荐的方法中有任何一种方法检测出ALK为阳性,都表示患者需要进行靶向治疗。在检测方法中,有一种比较常用的免疫组化方法为VentanaIHC。通过VentanaIHC检测出ALK为阳性时,可以直接进行后续的靶向治疗,不用做其它分子检测。9.对于已经不能手术的患者,要如何进行病理诊断无论病理医师还是临床医师,作为肿瘤专科医师来说,对于肿瘤病人的诊断,如果没有病理诊断,任何临床诊断都不能作为最终诊断。所以,当肺癌病人发展到晚期,已经不能手术时,一定要想办法尽可能得到活检标本,比如通过支气管镜、穿刺获取标本,或者对浅表的淋巴结转移做淋巴结活检等。只有获得病理诊断,才能依据诊断结果进行后续治疗,否则所有的治疗都是盲目的、无依据的。10.这样的标本也可以进行EGFR和ALK的检测吗小标本可以做EGFR、ALK基因检测。但值得注意的是,大标本由于标本量充足,所以不存在什么问题,但小标本由于标本量有限,在进行检测前需要做规范的质量评估。主要评估两个方面:第一,所取的标本有没有肿瘤;第二,肿瘤的含量是否适合做基因检测,因为做基因检测需要足够的细胞量提取DNA才行。因此,对小标本检测前的质量控制是病理科质控很重要的部分。经过严格、规范的质量评估,发现小标本没有任何问题后进行基因检测,由于与大标本采用相同的检测方法,其检测结果的准确性和大标本之间没有太大差异

肺癌是中国和世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤,确诊时多数患者分期较晚是影响肺癌预后的重要原因,而早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好的预后,甚至达到治愈的目的。

目前,肺癌已经成为中国主要疾病负担之一,其发病率和死亡率均高居癌症首位。据统计,2015年我国新增肺癌患者约为73万例,每年约有61万人死于肺癌。此外,与其他癌症相比,肺癌的5年生存率极低,严重危害人民健康,临床亟需精准诊疗手段全面提高肺癌诊疗管理水平。
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CSCO理事长吴一龙教授曾在介绍CSCO临床实践指南基本情况时特别强调,CSCO的临床实践指南中,每一个问题都包含“基本策略”和“可选策略”两个部分。“基本策略,是最低要求,有充足的证据,无论在一线城市的大医院还是其他城市的县级医院均可实现。而可选策略,是高级选择,是对不同地区、不同级别医疗单位的补充选择。”

目前,肺癌已经成为中国主要疾病负担之一,其发病率和死亡率均高居癌症首位。据统计,2015年我国新增肺癌患者约为73万例,每年约有61万人死于肺癌。此外,与其他癌症相比,肺癌的5年生存率极低,严重危害人民健康,临床亟需精准诊疗手段全面提高肺癌诊疗管理水平。

影像和分期诊断

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任姜丽岩表示:“由于肺癌早期症状的隐匿性,多数患者在确诊时已经是局部晚期或发生远处转移,错过了最佳治疗时机。如果肺癌能在早期被发现,并及时采取相应的干预手段进行规范治疗,那么患者5年生存率可提高到80%。所以,精准诊断是肺癌精准治疗的前提,以诊断指导治疗,是提高肺癌疾病全程管理水平、提升肺癌患者的生存率与生活质量的关键。”

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血清肿瘤标志物联合检测 助力肺癌全程管理

美国国家肺筛查试验(NLST)纳入53,454名重度吸烟患者进行随机对照研究,评估采用胸部低剂量螺旋CT筛查肺癌的风险和获益,结果显示,与胸片相比,经低剂量螺旋CT筛查的、具有高危因素的人群肺癌相关死亡率降低了20%。

随着医学研究的不断深入及对肺癌认识的提升,包括胃泌素释放肽前体、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、癌胚抗原、神经特异性烯醇化酶在内的血清学肿瘤标志物在肺癌诊疗中的应用日益广泛。“肿瘤标志物是对包括影像学在内的传统诊断手段形成有力的补充,在肺癌的辅助诊断、疗效监测、预后评估和随访中有重要的临床价值和意义,在临床实践中助力肺癌患者的全程管理。”姜丽岩教授指出,“在疾病初次评估阶段,建议先进行肿瘤标志物联合检测,若检测结果高于正常水平,提示有病变有恶性可能,则需要做进一步检查。”

此处高危人群指的是年龄在55-74岁之间,既往或现在有超过30包年的吸烟史,且无肺癌证据的人群。因此推荐对高危人群进行低剂量螺旋CT筛查。

肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。其中,SCLC约占15%,其恶性程度高且病因复杂,一般在早期即可出现远处转移,治疗主要以化疗为主,联合放疗;而NSCLC占比高达85%,包括腺癌、鳞癌和大细胞癌,即使早期手术也有部分出现复发或者转移,中、晚期对放化疗不敏感,并且约有70%的NSCLC患者确诊时已为晚期,死亡率较高,需采取与SCLC不同的治疗策略。

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鉴于此,及早鉴别肺癌类型对于选择合适的治疗方案、达到最佳治疗效果至关重要。然而,现有的手段对NSCLC和SCLC的鉴别诊断仍存在诸多限制。胸部CT筛查可以早期发现早期的周围型肺癌,但对早期中央型肺癌,如SCLC并无明显获益。影像学手段很难发现小的发生在支气管管腔内的中央型肺癌。经支气管镜的活检可以对其进行确诊,但具有一定的适应症,并非适合所有的患者,而痰细胞学检查往往存在漏诊。

胸部增强CT、上腹部增强CT(或B超)、头部增强MR(或增强CT)以及全身骨扫描是肺癌诊断和分期的主要方法。由于PET/CT价格昂贵,故本指南将PET/CT作为诊断和分期的可选策略。当纵隔淋巴结是否转移影响治疗决策,而其他分期手段难以确定时,推荐采用纵隔镜或EBUS等有创分期手段明确纵隔淋巴结状态。

美国临床生化委员会、欧洲肿瘤标志物专家组以及中国《原发性肺癌诊疗规范》均推荐,临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物辅助诊断和鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。研究证实,ProGRP对SCLC鉴别诊断具有最高的特异性和敏感性,敏感性在47%-86%之间,对SCLC和NSCLC以及肺部良性疾病具有良好的鉴别诊断价值,能及时、有效地鉴别SCLC,是诊断SCLC的首选标志物。NSE对SCLC的诊断敏感性可达到64%-74.5%,主要对广泛期患者具有良好的诊断作用。而对于NSCLC患者,其CYFRA21-1升高较明显,一般认为其对肺鳞癌有较高的敏感性。

病理学诊断

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姜丽岩指出:“血清肿瘤标志物检测还具有无创、操作简单、快速出结果等特点,除了辅助鉴别组织病理学分型外,在疗效监测和预后随访方面也具有重要参考价值。”根据患者个体差异选择ProGRP
、CYFRA21-1、CEA、NSE等2-3种对患者敏感的肿瘤标志物联合使用、持续监测,可对肺癌治疗方案的疗效进行监测。治疗后,如果之前升高的肿瘤标志物水平下降到参考范围内或下降95%以上,则说明治疗方案有效;如果肿瘤标志物水平下降但仍持续在参考范围以上,提示有肿瘤残余和肿瘤转移;如果肿瘤标志物又重新升高,提示肿瘤复发或转移,要进行密切随访。罗氏诊断血清肿瘤标志物Elecsys
ProGRP/CYFRA21-1/CEA/NSE检测,一管血可同时完成四项检测,18分钟提供检测结果,辅助临床医生诊断肺癌类型,同时可以监测治疗效果、提示复发和患者的预后情况,协助医生及时调整治疗方案,助力肺癌患者的全程规范化诊疗。

细胞学标本诊断原则

伴随诊断+靶向治疗=个体化医疗

◆对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞标本均应尽可能制作与活检组织固定程序规范要求一致的FFPE细胞学蜡块。

第二军医大学长海医院病理科朱明华教授表示:“随着不同癌症中驱动基因的突变被不断发现,以及针对这些突变基因的靶向药物的临床应用,组织学分型诊断为NSCLC患者的治疗带来了突破性进展,为推动个体化医疗提供了重要的指导治疗信息。”

◆根据细胞学标本形态特点及IHC染色结果可以对细胞学标本进行准确诊断、分型及细胞来源判断,此类标本应尽量减少使用NSCLC-NOS的诊断。

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◆细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色,建议非小细胞肺癌细胞学标本病理分型不易过于细化。

近年来,临床已经发现了一系列肺癌的驱动基因,包括ALK、EGFR、BRAF、KRAS及HER2突变等,如果患者携带这些突变基因,那么他们就很有可能从靶向药物的治疗中获益。朱明华教授指出:“突变基因分型对指导临床用药提供重要依据。靶向治疗就是基于这些基因突变有针对性和选择性地攻击恶性肿瘤细胞。要做到靶向药物的有的放矢,在肺癌治疗前需要通过‘伴随诊断’检测人体内蛋白、突变基因的表达水平,在不同类型的疾病人群中筛选出最佳用药人群进行个体化医疗。”

◆细胞学标本可以接受“可见异型细胞”病理诊断,并建议再次获取标本。

间变性淋巴瘤激酶与表皮生长因子受体基因突变型肺癌已被证实是具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市靶向药物的肺癌类型。其中,ALK融合基因肺癌患者占NSCLC的5%,ALK阳性NSCLC患者接受ALK抑制剂靶向药物治疗2年生存率为55%,而化疗生存率仅12%。EGFR是NSCLC的“高频”驱动基因,亚裔人群EGFR
敏感性突变比例达30%至40%,此类患者通过靶向治疗药物EGFR抑制剂(厄洛替尼/吉非替尼)的耐受性和生活质量均高于传统的化疗,平均无进展生存期延长了4.3个月。对于基因突变阳性的肺癌患者而言,靶向治疗无疑是更好的选择。

◆各种细胞学制片及FFPE细胞学蜡块标本经病理质控后,均可进行相关驱动基因改变检测。

为进一步优化NSCLC的个体化精准治疗,美国国家综合癌症网络制定了NSCLC诊疗指南,强调治疗前进行基因检测的重要性,明确驱动基因检测指导临床治疗方案。我国国家卫生和计划生育委员会发布的《中国原发性肺癌诊疗规范》也指出,对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌,应在诊断的同时常规进行EGFR和ALK等基因突变检测。

组织标本诊断原则

先检测、后治疗,利用伴随诊断指导靶向治疗,是当前肺癌诊治的最佳方案。而精准的检测结果对于NSCLC靶向治疗患者的筛选起着决定性作用。当前,荧光原位杂交检测被誉为ALK融合基因判定的“金标准”,但存在对操作和判读技术要求和成本过高,以及暗视野下无法获得完整的组织形态学结构等问题,不适合大规模筛查诊断。而免疫组化方法已经成为一种广泛使用的NSCLC患者ALK基因突变筛查方法。罗氏诊断VENTANA
ALK
IHC检测以其全自动操作系统及较高的灵敏度和特异性,为患者和实验室专业人员提供用于评估ALK蛋白表达的一种高效、标准和经济的检测方法,可实现与FISH结果高度一致性,其准确预测疗效。
《中国ALK阳性非小细胞肺癌诊疗指南》推荐采用VENTANA ALK
IHC检测对ALK融合基因阳性NSCLC患者进行筛查和伴随诊断,阳性结果可直接接受克唑替尼治疗。对于EGFR突变,虽然临床上任何检测DNA突变的方法都可以检测,但是样本质量、扩增污染、判读误差、操作失误以及DNA质量等因素都可能影响EGFR突变检测结果的准确性。作为率先获得美国食品药品监督管理局批准的EGFR基因突变检测,罗氏诊断cobas
EGFR
突变检测,运用聚合酶链式反应技术以及自动化检测有效避免了这些问题。其判读结果稳定可靠、准确客观,可帮助临床鉴别出更多能从靶向治疗中获益的患者。

◆手术标本及活检小标本诊断术语依据2015版WHO肺癌分类标准。

朱明华教授指出:“精准的检测结果对于NSCLC靶向治疗患者的筛选起着决定性作用。Cobas
EGFR 突变检测与VENTANA ALK
IHC检测可准确识别基因突变类型,帮助临床医生找到带有这些基因突变患者,在提高靶向药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本方面发挥了巨大的作用。”

◆临床医生在病理诊断报告中应将NSCLC分型为腺癌、鳞癌、NSCLC-NOS及其他类型,不能应用“非鳞癌”这一术语。

◆细胞学标本及活检标本综合做出更恰当诊断。

◆原位腺癌(AIS)及微小浸润癌(MIA)的诊断不能在小标本及细胞学标本完成,术中冰冻诊断也有可能不准确。

◆手术标本腺癌需确定具体病理亚型及比例(以5%含量递增比例)。

◆腺鳞癌诊断具有鳞癌及腺癌形态学表现或免疫组化标记显示有两种肿瘤类型成分,每种类型至少占10%以上。

◆神经内分泌免疫组化检测只应用于肿瘤细胞形态学表现出神经内分泌特点的病例。

◆同一患者治疗后不同时间小标本活检病理诊断尽量避免使用组织类型之间转化的诊断,如小细胞癌,治疗后转化为非小细胞癌。

◆神经内分泌肿瘤标记物包括CD56,Syn,CgA,神经内分泌标记阳性的细胞数应大于10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。

◆怀疑累及肺膜时,应进行弹力纤维特殊染色辅助判断;特染AB/PAS染色、粘液卡红染色用于判断粘液分泌。

◆对于晚期NSCLC患者小标本,尽可能少的使用免疫组化指标(TTF-1,P40)以节省标本用于后续分子检测。

分子分型

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◆肺癌的分型由过去单纯的病理组织学分类,进一步细分为基于驱动基因的分子亚型。

◆所有含腺癌成分的NSCLC,应常规进行EGFR敏感突变/ALK融合分子检测。

◆EGFR敏感突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行,早期患者演变为4期时也应进行EGFR敏感突变/ALK融合。

◆原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR敏感突变/ALK融合分子检测。

◆一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR敏感突变/ALK融合检测的样本量,避免重复切片浪费样本;如果样本不足进行分子检测,建议进行再次取材,确保分子检测有足够样本。

◆当肿瘤组织难以获取时,血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本,也是对可疑组织检测结果的补充。目前对于ALK检测,仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。

◆中国人群腺癌ALK阳性率为5.1%。而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%-42%。

◆ALK阳性NSCLC包括序列重排和ALK融合蛋白。检测技术包括ALK基因FISH检测、或ALK融合变异RT-PCR检测、或ALK融合蛋白IHC检测。

◆适合ALK检测的肿瘤样本,包括肿瘤组织标本和细胞学标本。

◆ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样,是NSCLC的另一种特定分子亚型。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效。

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