新型水凝胶提升癌症协同治疗效率,合肥工业大学查正宝团队制备出可注射水凝胶

新型水凝胶提升癌症协同治疗效率

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在癌症初期,化疗通常能缩小肿瘤,但如果癌细胞产生了耐药性,肿瘤还会再次长大。最近,美国麻省理工学院开发出一种新型纳米凝胶,能帮助阻断造成耐药性的基因,然后再次进行化疗,攻击那些已被“解除武装”的肿瘤。相关论文发表在近期美国《国家科学院学报》上。

本报讯(记者杨保国
通讯员周慧)
近日,合肥工业大学科研团队成功研发出一种新型可注射水凝胶,通过对肿瘤局部长效可控的药物释放,实现了肿瘤治疗效率的大幅提升,为癌症协同治疗提供了一种新的理论方法。相关成果发表在《材料视野》上。

近日,合肥工业大学科研团队成功研发一种新型可注射水凝胶,通过对肿瘤局部长效可控的药物释放,实现了肿瘤治疗效率的大幅提升,为癌症协同治疗提供了一种新的理论方法。相关成果以《电荷反转介导形成的粒子水凝胶作为多响应药物递送平台用于癌症的协同治疗》为题发表于英国皇家化学会学术刊物《Materials
Horizons》,并被推荐为当期内封面文章。

据物理学家组织网日前报道,这种材料由嵌在水凝胶中的金纳米粒子构成,金纳米粒子外面涂有一层DNA链,其序列与MRP1信使RNA的序列互补,mRNA负责把DNA指令传递到其他细胞。凝胶可以注射或植入肿瘤,植入后会覆盖在肿瘤细胞外。这种局部注入的方式会保护粒子不被分解,还能长期缓释药物。

局部化疗通过将药物直接注入肿瘤部位,能够在提高化疗效率的同时降低全身的毒副反应。由亲水性高分子通过一定的化学或物理交联形成的水凝胶,被认为是此类治疗药物的有效载体。然而,目前分子型水凝胶材料仍存在控制药物释放能力不强、药物低浓度缓慢释放易引起肿瘤耐药性等弱点。

图:研究成果被选为《Materials Horizons》杂志当期内封面

MRP1基因是诸多能帮肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性的基因之一。MRP1编码蛋白就像个泵一样,从肿瘤细胞中清除抗癌药,使之无法发挥效力。这种“泵”对多种药均有效,包括常用的抗癌药阿霉素,但对5-氟尿嘧啶是无效的。

合肥工业大学查正宝课题组与陆杨课题组合作,创新性地通过调控溶液的酸碱度,诱导明胶蛋白纳米粒子表面由负电荷反转为正电荷,使其与带负电荷的类黑色素聚多巴胺粒子相互吸引,从而制备出质地均一的新型可注射水凝胶。

实体肿瘤组织内不完善的血管系统、组织间液高压成为目前化疗药物进入肿瘤的主要障碍。局部化疗通过将药物直接注入肿瘤部位,能够在提高化疗效率的同时降低全身的毒副反应。由亲水性高分子通过一定的化学或物理交联形成的水凝胶,被认为是此类治疗药物的有效载体。然而,目前分子型水凝胶材料仍存在控制药物释放能力不强,药物低浓度缓慢释放易引起肿瘤耐药性等弱点,限制了其临床应用。

研究人员把纳米粒子外面的DNA链称为“纳米信标”,它们折叠成一种像发卷似的结构。在癌细胞中,当DNA遇到了与其匹配的mRNA序列时,会阻止它产生更多的MRP1蛋白分子,同时折叠的DNA链打开,释放出其中的5-氟尿嘧啶。当MRP1蛋白不再产生时,药物就会攻击肿瘤细胞的DNA。

实验结果表明,由于对肿瘤弱酸性微环境及较高浓度的基质金属蛋白酶高度敏感,这一新型水凝胶在包载化疗药物阿霉素后注入肿瘤组织,可实现肿瘤局部长效的药物释放。同时,其纳米组成单元中类黑色素聚多巴胺粒子的存在,使该材料可同时实现近红外激光介导的热促药物释放及肿瘤的热化疗协同治疗,提高肿瘤的治疗效率。

针对这一难题,合肥工业大学食品与生物工程学院查正宝教授课题组与化学与化工学院陆杨教授研究团队合作,创新性地通过调控溶液的酸碱度,诱导明胶蛋白纳米粒子表面由负电荷反转为正电荷,使其与带负电荷的类黑色素聚多巴胺粒子相互吸引,从而成功制备出质地均一的新型可注射水凝胶。

“在癌症治疗中,耐药性是一个巨大障碍,也是化疗在许多情况下效果不好的原因。”论文第一作者、MIT医学工程与科学学院博士后乔·康德说,“当我们使基因沉默后,细胞就失去耐药性,此时释放出药物就能再次发挥功效。”

相关论文信息: DOI:10.1039/C9MH00020H

图:新型水凝胶的制备示意图及抗癌机理

研究人员在人乳腺肿瘤的小鼠身上进行实验,用纳米凝胶来阻断多药耐药蛋白MRP1基因,能使MRP1基因沉默长达两周,并持续释放化疗药物5-氟尿嘧啶,使肿瘤缩小了90%。

《中国科学报》 (2019-05-14 第1版 要闻)

实验结果表明,由于对肿瘤弱酸性微环境及较高浓度的基质金属蛋白酶高度敏感,这一新型水凝胶在包载化疗药物阿霉素后注入肿瘤组织,可实现肿瘤局部长效的药物释放。同时,其纳米组成单元中类黑色素聚多巴胺粒子的存在,使该材料可同时实现近红外激光介导的热促药物释放及肿瘤的热化疗协同治疗,提高肿瘤的治疗效率。

在感知MRP1蛋白和释放5-氟尿嘧啶时,这种材料会发出不同波长的荧光,让研究人员能看到细胞内部发生了什么。所以它还能用于诊断,如探测肿瘤细胞中特定的癌症相关基因是否被激活。

据介绍,该方法适用于不同位置的恶性肿瘤治疗,且其所采用的构建材料均为生物相容可降解材料,具有良好的临床应用前景。

研究人员指出,这种方法还可用于释放任意种类的药物,或用于阻断任何癌症相关基因。“你可以瞄准任何基因标记来释放药物,不一定和耐药性路径相关。这是一种通用的双重治疗平台。”

该研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、安徽省自然科学基金等项目的资助。该研究团队所在的合肥工业大学控释药物研究室,曾主持研发多种拥有自主知识产权和发明专利保护的植入剂新药,并被国家批准进入临床研究,其中氟尿嘧啶植入剂于2001年获新药证书,属我国药监局批准的第一个抗肿瘤植入剂新药。

论文高级作者、IMES研究员兼哈佛大学副教授娜塔莉·阿蒂斯说。目前,他们正用此方法来使刺激胃部肿瘤转移到肺部的基因沉默。

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